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2023年，美国新政府所推行的“人类清除计划”迎来了第六个年头。剑走偏锋的极端政策，旨在抑制持续上升的失业率和犯罪率，在此期间却也有越来越多的无辜之人遇害，而富人们则斟好杯中酒，脑满肠肥欣赏甚至以看似高贵优雅的姿态参与一年一度的屠杀狂欢。在大屠杀即将开始之际，面临分手的情侣谢恩（Zach Gilford 饰）和莉兹（Kiele Sanchez 饰）的车在路上抛锚，他们慌乱不安地寻找藏身之地。刚刚失去最重要亲人的伊娃（Carmen Ejogo 饰）及其女儿卡莉（Zoë Soul 饰）躲在家中亦难免厄运临头，关键时刻母女被逡巡在城市巷尾的中士（弗兰克•格里罗 Frank Grillo 饰）救下，与此同时谢恩和莉兹也阴差阳错搭上了中士的车。
新仇旧恨以及对世界的各种愤懑不满，在这个夜晚集中爆发，脆弱的生命面临最惨烈的考验……
在一个晴朗舒适的好时节，尼尔瑞家的两兄弟肖恩（巴勃罗·施瑞博尔 Pablo Schreiber 饰）、麦克（亚伦·斯塔顿 Aaron Staton 饰）以及麦克的妻子威特（瑞安·施密特 Wrenn Schmidt 饰）驱车来到某个静谧的自然保护区打猎。这里是两兄弟童年一曾玩耍的地方，而今物是人非，三人和谐融洽的表象下，总有暧昧尴尬的情愫流动。难熬的一天即将结束，他们相继入眠。当第二天醒来时，他们的帐篷、行李、刀枪乃至宠物狗均被人偷走，而且三人的额头上还被画上了叉。麦克怀疑肖恩从中搞鬼，更对哥哥和妻子之间的暧昧表示强烈不满。
他们在森林里彷徨无助地寻找归途，殊不知此时自己已经成为他人的猎物……
燥热枯燥的长途旅行，怪物卡车司机“锈钉”（肯·科齐格 Ken Kirzinger 饰）的血腥旅程仍未结束，17号公路上布满残肢断体，娱乐着他的邪恶趣味。某个平凡的路边小餐馆，奥斯汀（Gianpaolo Venuta 饰）、米克（Ben Hollingsworth 饰）、爱丽莎（Leela Savasta 饰）、鲍比（Jake Manley 饰）和茱尔（Kirsten Prout 饰）等五个准备参加公路汽车拉力赛的青年男女正在讨论行车路线，他们向邻桌打听17号公路存在与否，却得知了“屠杀小巷”的传言和警告。
无所畏惧的年轻人当然不信这个邪，他们快意上路，并遭遇“锈钉”的卡车。年轻人仗着汽车性能的优势，恣意戏耍“锈钉”，但却惹到了一个绝不能随便招惹的恶魔……
